在“水大鱼大”的中国生物医药大变革时代，投融资活动非常活跃，技术壁垒高、具有核心知识产权的优质企业备受市场青睐。知识产权逐步成为该领域投融资关注的重点，知识产权律师也日益在该领域投融资法律服务中发挥关键作用。资本方要做好风险控制，尽职调查便是提示和规避投资风险的一项重要手段，FTO又是医药创新企业投融资尽调中的重中之重。

FTO（Freedom to Operate），自由实施尽职调查，是一种为了评估某项技术或产品是否会因侵犯他人专利权而不得实施的风险，从而进行的法律尽职调查。在生物医药投融资活动中，FTO可以帮助资本方了解目标技术或产品可能的专利侵权风险。通常情况下，FTO工作流程包括技术特征分解、专利检索和筛选、高相关度专利比对分析等，最终根据《专利法》、《专利法实施细则》、《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》等相关法律规定，结合全面覆盖原则、等同原则、禁止反悔原则等专利侵权比对原则，对目标产品是否落入相关专利权利要求的保护范围给出结论，并提出应对策略。

防范于未然：规避风险，制定应对预案

FTO尽职调查能够提前帮助生物医药企业预判专利侵权风险并制定有效的知识产权应对策略，做到防范于未然。以如今炙手可热的mRNA领域为例，生物医药产业第三次革命中，核酸药物相关公司市值进入快速增长期，mRNA疗法成为核酸药物中的明星。在众多种类的核酸药物中，以ASO、RNAi和mRNA药物最为成功，这三类药物均已有相关产品上市。mRNA药物在疫情前已经备受市场关注，三大巨头Moderna、BioNtech和CureVac均已上市，其中Moderna更是在2018年创下生物技术公司IPO最高纪录1。

1. FTO技术关键词

技术关键词的确定是FTO调查的前提。通过专利技术关键词分析，可以明确当前的技术焦点，从而辅助确定开展FTO调查的目标技术领域。以mRNA为例，资本市场之前对于mRNA药物的质疑主要聚焦在没有产品上市，成药性有待检验，而本次新冠疫情却让mRNA疫苗崭露头角，打破诸多质疑。 根据蛋白功能的不同区分，mRNA药物的主要用途涉及蛋白替换疗法（补充缺失的蛋白质）、免疫疗法治疗肿瘤、传染病及个性化肿瘤疫苗和基因编辑技术等。

目前在mRNA领域，通过已有授权有效专利及实质审查中的专利技术关键词分析，相关技术焦点涉及递送、荧光定量、诊断试剂盒、基因融合、荧光探针、生物标记、标志物、诊断方法、测序、CDNA、单克隆抗体、基因片段、DNA探针、人工信号、癌基因、正义链、反义链、siRNA、双链核糖核酸、配体、结合物、重编程、诱导体、质干细胞、编码基因、甲酸化合物、硫代磷酸等。

2. FTO贯穿企业投融资的全过程

FTO调查的时点可以贯穿企业投融资活动的全过程，但由于涉及技术方案比对，通常在有了基本技术方案后开展，尤其是在产品或技术基本定型后、产品上市前或大规模商业化应用前等关键节点进行详尽的分析调查。

以mRNA领域主流核心专利技术LNP递送技术（脂质纳米粒，Lipid Nanoparticle）为例，由于容易被抗原呈递细胞吸收，故常应用于疫苗，目前三大mRNA疫苗巨头企业的新冠疫苗均采用LNP递送技术2。LNP技术已经出现数十年，但专利仍是主要卡脖子点，三大巨头的LNP技术均来自于Arbutus。Moderna在2018年开始尝试挑战Arbutus的LNP专利，在开始LNP自主研发之路前及之后的研发过程中，都需要进行该技术的FTO调查，检索构成阻碍的现有专利并排查是否存在侵犯相关专利权的法律风险。

3. FTO目标地域和分析重点

FTO分析比对重点以目标产品的具体情况以及目标商业化地域为前提。由于专利具有地域性，即使是同一专利家族在不同地域的专利布局、保护范围及法律状态等也可能不同，因此开展FTO之前需先明确关注的地域。可以根据目标产品的拟上市地域或主要目标市场来确定FTO的地域范围。此外，目标产品的各个方面都可能涉及自由实施问题，又需要结合目标产品所涉重点技术进行FTO深入调查。

在确定调查地域和技术领域的前提下，聚焦FTO分析重点，经过专利检索和分析比对，发现与目标产品相关的风险专利，进一步考虑通过规避设计、实施许可、收购持有相关专利的公司、专利无效等应对策略。据Arbutus所述，根据 Moderna 发表的文献、报告和专利分析，Moderna 很难在不依靠Arbutus专利的情况下，开发出有效的脂质体递送技术，即很难规避Arbutus的LNP技术，导致其挑战专利失败，未能有效避开专利侵权风险。

生物医药企业在实施相关技术前，需要查清该技术是否存在侵犯他人知识产权的可能性。全面的FTO尽职调查能够帮助企业有效规避知识产权纠纷的法律风险，对可能发生的专利侵权风险提前预警，并制定有效的应对方案。

防范于然：减少损失，创造商业价值

FTO尽职调查也是生物医药企业发生专利侵权纠纷时面对“故意侵权”的抗辩理由以及论证企业自身风险应对能力的有力证据，为生物医药企业涉及知识产权的投融资活动保驾护航，做到防范于然。

生物医药行业的特点是研发投资巨大，很多原研厂家一般选择通过大量的专利布局保护核心产品。同时，该领域某些突破性研究成果可能因具有广泛的应用性，而使其被授予专利保护的范围也相应广泛，足以覆盖整个技术领域。比如，PD-1抗体（programmed death 1，程序性死亡受体1，获得2018年的诺贝尔生理或医学奖），以及CRISPR-Cas9“基因剪刀”基因组编辑方法（获得2020年诺贝尔化学奖）等这些革命性的发明，在不同的国家和地区都进行了相应的专利布局，其保护范围可以影响领域内几乎所有使用相关技术的公司。

1. FTO调查不充分引发专利侵权及巨额赔偿

FTO调查能够排查专利侵权风险，调查不充分则可能引发专利侵权诉讼并相应产生巨额赔偿。以肿瘤治疗领域的明星分子PD-1抗体为例，MSD和BMS都是久经沙场的制药巨头，深谙专利的价值和侵权风险，通过一系列的“买买买”并购行动持续在该领域布局。在多番的专利较量中，MSD最终被判定专利侵权，并向BMS支付巨额许可费，究其原因是在2009年收购PD-1品种时未进行详尽的FTO调查。

2005年日本小野制药（Ono）公司与Medarex公司合作开发PD-1抗体药物——Opdivo，并于2001年就着手通过PCT途径进行全球专利布局，涉及抗体产品及其改进、组合疗法、医药用途、下游标志物检测等，牢牢控制了相关抗体研究的技术主战场。2009年BMS以21亿美元收购Medarex，Opdivo成为收购中的重要资产，后续BMS又进一步针对PD-1抗体与其他抗癌疗法进行广泛专利布局3。

与此同时，MSD通过收购Schering-Plough公司获得PD-1抗体药物——Keytruda，但因PD-1抗体并非当时收购中的关键资产，因此并没有针对他人的在先专利进行详尽的FTO调查，为后来的专利战埋下了伏笔。

2. 规避专利侵权的风险

通常根据全面覆盖原则、等同原则等进行专利侵权风险的分析，综合分析结果来确定目标产品是否落入相关专利的保护范围，针对有一定或者较大可能性构成专利侵权的情形，进一步提出对目标产品的规避设计建议，降低或避免专利侵权风险。在MSD和BMS的较量中，MSD开启专利有效性挑战，BMS/Ono则提出了专利侵权诉讼。关于这场专利技术引发的经济利益博弈，双方最终达成和解。

但对于PD-1抗体研发领域的其他投企业来说，在投融资交易决定做出前须尽可能通过FTO调查客观详尽地对现有技术进行调查并了解潜在风险。以中国市场为例，目前涉足PD-1抗体研发的企业包括君实生物、恒瑞医药、百济神州等，上述涉案专利尚未进入中国，BMS/Ono在中国授权的专利是限定了特定CDR序列的抗体结构3。国内相关制药企业通过FTO调查规避相关专利侵权风险，例如研发抗体序列不同于BMS/Ono获得专利保护的序列，则不会落入相关专利保护范围。

3. 降低认定“故意侵权”的可能

FTO调查的价值还体现在为高技术生物医药企业减少经济损失，带来商业价值。近年来随着知识产权案件标的和商业影响力的扩大，专利的商业价值日益凸显。尤其在《民法典》、新《专利法》、《最高人民法院关于审理侵害知识产权民事案件适用惩罚性赔偿的解释》等法律法规、司法解释陆续明确知识产权惩罚性赔偿后，“故意侵权”和“惩罚性赔偿”等词汇使得国内企业关于知识产权保护意识逐步提升，专利侵权风险调查意识明显加强。故意侵犯专利权且情节严重的，可能按照损害赔偿基数的一倍以上五倍以下确定惩罚性赔偿数额。

在我国知识产权司法审判中，法院会根据侵权人侵权的性质和情节等因素决定赔偿额度，而侵权人是否构成故意侵权也是法院考量的重点因素之一。如果企业在实施某项技术前进行了充分的FTO分析且报告评估结果显示被调查的技术不构成专利侵权，企业也善意使用了相关专利技术，那么即使该技术最终被认定为侵权，法院很可能也不会对企业适用惩罚性赔偿。

总结

据IQVIA统计，2018年港股18A上市新规及2019年上交所科创板的推出，快速推高了资本市场对生物医药的投资热情，较2017年，2021年生物医药整体融资额（一级市场+IPO）增长近3.5倍4。在生物医药投融资活跃的同时，诸如知识产权权属清晰、效力稳定、侵权风险等知识产权问题备受关注，知识产权律师扮演的角色也日渐凸显。

生物医药产业创新活跃，仍然处于蓬勃发展的阶段，在热门的赛道持续发力，FTO调查成为该领域投融资阶段知识产权尽调必不可少的一项重点工作，这项工作既体现了知识产权在投融资中的重要价值，又彰显出知识产权律师配合资本市场律师在提供投融资相关法律服务过程中发挥的关键作用。一方面，有利于生物医药企业实施知识产权保护，规避潜在风险，提前制定应对预案，从而防范于未然；另一方面，又在一定程度上减少潜在损失，为企业带来商业价值，从而防范于然。

参考资料：

1. 精准医学资讯网，《mRNA药物专栏丨mRNA不止于斯》，健康界，2021-06-13.

2. 药融圈PHARNEX，《一文窥探：mRNA公司主流核心专利技术—LNP递送技术》，2022-05-05.

3. Dr. Zhang，《生物医药的专利江湖之：PD-1抗体》，TiPlab，2017-01-28.

4. 中国医药报，《研发投入持续增长 医药创新稳中求进》，中国医药创新促进会，2022-04-20.